1911年武昌起義爆發(fā)，奉詔馳往湖北鎮(zhèn)壓革命。南北和談期間，段于1912年初秉承袁世凱意旨，兩次電促清廷退位。3月，袁世凱繼孫中山任中華民國臨時(shí)大總統(tǒng)。任命段祺瑞為陸軍總長。1913年，段一度代理國務(wù)總理，調(diào)兵鎮(zhèn)壓二次革命。此后又署理湖北都督兼領(lǐng)河南都督，調(diào)集豫、鄂、皖等省軍隊(duì)鎮(zhèn)壓白朗起義。1915年5 月，他因不滿袁世凱自為帝制，稱病辭職。袁于1916年3月22日被迫取消洪憲帝制，請段復(fù)出，任參謀總長。4月，段代徐世昌為國務(wù)卿兼陸軍總長。6月，袁世凱死，黎元洪繼任總統(tǒng)，段任國務(wù)總理兼陸軍總長，掌握北京政府實(shí)權(quán)。

    北洋軍閥逐漸分化為直、皖兩系，段是皖系的首領(lǐng)。1917年因?qū)Φ滦麘?zhàn)問題發(fā)生沖突，黎下令免去段的總理職務(wù)，段則策動督軍團(tuán)倒黎。張勛以調(diào)解黎段沖突為名，帶兵進(jìn)京擁清廢帝溥儀復(fù)辟。張勛復(fù)辟亂平，黎被迫去職，段迎原副總統(tǒng)馮國璋代理總統(tǒng)，自任總理，但拒絕恢復(fù)《臨時(shí)約法》和國會。軍訓(xùn)冬令營介紹到同年9月孫中山在廣州成立護(hù)法軍政府。段決定推行武力統(tǒng)一政策，受到馮國璋為首領(lǐng)的直系的阻撓，11月段被迫辭國務(wù)總理和陸軍總長職務(wù)，但他策動督軍團(tuán)主戰(zhàn)，迫馮請段復(fù)出和對南方用兵。

    當(dāng)北洋軍占領(lǐng)湖南衡陽后，直系將領(lǐng)吳佩孚于1918年8月接連發(fā)出罷戰(zhàn)主和通電，并攻擊段政府的親日賣國政策，直皖矛盾加劇。9月馮國璋代理總統(tǒng)期滿下臺，安福國會選舉徐世昌任總統(tǒng)，段亦去總理職專任參戰(zhàn)督辦。1920年7月直皖戰(zhàn)爭爆發(fā)，皖軍敗北，段去職移居天津。此后，段與奉系張作霖及南方孫中山聯(lián)合反對直系統(tǒng)治，至1924年10月，奉系聯(lián)合馮玉祥部打敗直系，段被推為“中華民國臨時(shí)執(zhí)政”，他召集“善后會議”以抵制孫中山所主張的國民會議。1926年3月18日，段竟然唆使執(zhí)政府衛(wèi)隊(duì)向北京各界人民反帝請?jiān)戈?duì)伍開槍，死傷百余人，造成“三·一八”慘案。4月段又圖謀聯(lián)合奉、直，打擊馮玉祥國民軍，事泄段逃入東交民巷使館區(qū)，因不為吳佩孚、張作霖所重視，遂退居天津租界當(dāng)寓公，自號正道居士。1933年2月段移居上海，1936年11月2日在上海病逝。