前210年秦二世胡亥即位。他進一步加重對農民的剝削和壓迫，以“稅民深者為明吏”，以“殺人眾者為忠臣”。他令農民增交菽粟芻藁，自備糧食，轉輸至咸陽，供官吏、軍隊以至于狗馬禽獸的需要。他繼續(xù)修建阿房宮，繼續(xù)發(fā)民遠戍。徭役征發(fā)的對象進一步擴大，農民的困苦達于極點，大規(guī)模的農民起義已經到一觸即發(fā)的地步。在農民醞釀反秦的時候，潛伏著的六國舊貴族殘余勢力也在俟機進行分裂活動。始皇三十六年（前211年），東郡出現“始皇帝死而地分”的刻辭，就是這種分裂活動的征兆。

　　秦二世元年（前209年）七月，一隊開赴漁陽（今北京密云）的閭左戍卒九百人，遇雨停留在大澤鄉(xiāng)（今安徽宿縣境），不能如期趕到漁陽戍地。秦法規(guī)定“失期當斬”，戍卒們面臨著死刑的威脅。于是，在陳勝、吳廣的領導下，在大澤鄉(xiāng)舉起了中國歷史上第一次大規(guī)模農民起義的旗幟。陳勝，即陳涉，陽城（今地有異說，在河南境內）人，雇農出身；吳廣，陽夏（今河南太康）人，也是農民。他們都是戍卒的屯長。為了發(fā)動起義，他們在帛上書寫“陳勝王”三字，置魚腹中，戍卒買魚得書，傳為怪異。吳廣又于夜晚在駐地旁叢祠中燃篝火，作狐鳴，發(fā)出“大楚興，陳勝王”的呼聲。接著，陳勝、吳廣殺押送他們的秦尉，率領戍卒，用已被賜死的秦公子扶蘇和已故楚將項燕的名義，號召農民反秦。附近農民斬木揭竿紛紛參加起義。起義軍分兵東進，主力則向西進攻，連下今豫東、皖北的铚、酂、苦、柘、譙（分別在今安徽宿縣，河南永城、鹿邑、柘城，安徽亳縣境）諸縣。

　　當他們推進到陳（今河南淮陽）的時候，已是一支數萬人的聲勢浩大的隊伍了。在起義軍的影響下，許多郡縣的農民殺掉守令，響應陳勝；特別是在舊楚國境中，數千人為聚者到處可見。一些潛藏民間的六國舊貴族、游士、儒生，也都乘機來歸，憑借舊日的地位，在農民軍中發(fā)揮影響。游士張耳、陳馀甚至勸陳勝派人“立六國后”，被陳勝斷然拒絕。陳勝自立為“張楚王”，分兵三路攻秦：吳廣為“假王”，西擊滎陽；武臣北進趙地；魏人周巿攻魏地。吳廣軍在滎陽被阻，陳勝加派周文西擊秦。周文軍很快發(fā)展到車千乘，卒數十萬人，進抵關中的戲（今陜西臨潼境），逼近咸陽。秦二世慌忙發(fā)修驪山陵墓的刑徒為兵，以少府章邯率兵應戰(zhàn)，打敗周文軍。周巿在魏地立舊魏貴族魏咎為魏王，自為魏丞相，并派人到陳勝那里迎接魏咎。舊貴族的勢力很活躍，渙散了農民起義隊伍。陳勝缺乏經驗，決心不夠，眼看著分裂局面的形成。陳勝周圍也出現了不團結的現象。

　　秦將章邯軍連敗周文，周文自殺。章邯又東逼滎陽，吳廣部將田臧殺吳廣，迎擊章邯，一戰(zhàn)敗死。章邯進到陳，陳勝敗退到下城父（今安徽渦陽東南），被叛徒莊賈殺死，陳縣失守。陳勝部將呂臣率領一支“蒼頭軍”英勇接戰(zhàn)，收復陳縣，處決了莊賈。陳勝作為反秦的先驅者，領導起義只有半年就失敗了，但是反秦的浪潮卻被他激起，繼續(xù)不斷地沖擊秦的統(tǒng)治（見陳勝、吳廣起義）。

　　陳勝起義后，舊楚名將項燕之子項梁和項梁侄項羽在吳（今江蘇蘇州）殺掉秦會稽郡守，起兵響應。不久項梁率領八千子弟兵渡江北上，隊伍擴大到六七萬人，連戰(zhàn)獲勝。閩越貴族無諸和搖也率領族人，跟著秦番陽令吳芮反秦。原沛縣亭長劉邦和一部分刑徒逃亡山澤，也襲擊沛令起事，歸入項梁軍中。

　　項梁立楚懷王之孫為楚王。以后，項梁在定陶敗死，秦章邯軍轉戈北上，渡河擊趙。

　　這時，代替蒙恬戍守朔方邊塞的王離，也率大軍由上郡（治今陜西榆林東南）東出，包圍了張耳和趙王歇駐守的巨鹿城（今河北平鄉(xiāng)境）。楚王派宋義、項羽救趙，派劉邦西入關中。宋義北至安陽，逗留不進。項羽殺宋義，引兵渡漳河，經過激戰(zhàn)，解巨鹿之圍，被推為諸侯上將軍。以后，秦將章邯率二十萬人向他投降。劉邦迂回進入武關，到達咸陽附近。那時秦二世已被趙高殺死，繼立的子嬰貶去帝號，稱秦王，向劉邦投降。劉邦攻占咸陽，秦亡。